腸内細菌叢が生体機能調節因子として アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、自己免疫性疾患、がん、心疾患(メタボ)、糖尿病、認知症などの発症・病態に関与していることが報告されています。

抗生物質の投与と腸内細菌 - 自己免疫疾患・補体系との関連

腸では病原菌やウイルス、真菌の侵入から体を守るため腸の上皮および粘膜下に免疫細胞が数多く存在します。一方で腸内微生物や食事などの危険性のない抗原に対する過剰な免疫応答は制御性T細胞(Treg)により負に制御されバランスが保たれています。
最近の研究では多くの疾患において、抗生物質の使用による腸内細菌叢の変化、バランス異常(dysbiosis)が起きていると考えられています。

例えば、正常な大腸フローラでは主要な発酵産物の酢酸が短鎖脂肪酸の受容体GPR43を介して炎症応答を抑制的に制御しています。GPR43欠損マウスでは炎症誘導により、炎症細胞が正常より顕著に増加、顆粒球の活性酸素やミエロペルオキシダーゼの産生能が高まり、好中球は補体C5a受容体やケモカイン受容体CXCR2を高発現し、補体C5aや細菌由来のペプチドに対する遊走能を増強します(1)。このようにバランスが崩れた細菌叢は免疫細胞を前炎症性状態にシフトし、種々の疾患の誘因となります(図)(2)

自己免疫性疾患においても関節リウマチや脊髄関節炎患者の常在細菌叢のバランス異常が報告されています。Multiple sclerosis (MS)は中枢神経系(CNS)が標的となる自己免疫疾患で、CNS自己抗体への免疫耐性の崩壊により、CNS自己免疫が発生することが病因と考えられています。若年マウスを用いた実験ではdysbiosis惹起により補体C3の発現とアナフィラトキシンC3aの増加を伴う脳脊髄炎(=CNS炎症)が発症したのに対し、加齢マウスでは免疫耐性が増加していたことにより発症が抑制されたとの報告があり、年齢が発症へ関与しているようです。若年者への抗生物質の使用が腸内細菌叢の撹乱を介してCNS免疫、アレルギー性疾患に関与しているとの知見は確立されつつあり、抗生物質投与がその後の人生の免疫機構を恒久的に変えてしてしまうことに留意することが大切です。自己免疫疾患やアレルギーなどに対してはTregを誘導するような腸内細菌種を腸内に定着させることによりTregによる負の制御を増強させるなどの治療方法も検討されています(3)

自己免疫性疾患の要因

抗生物質の投与は腸内細菌叢に変化を起こし、健常者に対しては通常少数しか存在しない特定の細菌の異常増殖の原因ともなります。この機序で異常増殖したClostridioides difficile(CD)菌の毒素は腸管上皮を傷害、腸内細菌の組織侵入を許し、腸炎や多臓器感染、重症例では敗血症を起こします。マウスモデルでは致死性の高い腸内細菌群ほど貪食に対する抵抗性が高いことが判明し、補体系によるオプソニン効果がCD感染では重要な役割を持つと考えられます。腸局所へのCD感染の際、宿主では炎症性サイトカインであるIL-1βが分泌し、IL-1βにより刺激された自然リンパ球はIL-22の産生を増加させ、補体C3の産生を誘導します。補体C3は補体系に対して抵抗性を示す病原様細菌も強制的にオプソニン化し、マクロファージや好中球を介した排除が可能になるため、全身性の感染を防御しています(4)

文献紹介

  1. Maslowski KM et al. Nature. 2009 Oct 29;461:1282-6
  2. Osaka. Journal of Intestinal Microbiology. 2018;32:125-36.
  3. Yadav SK, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 31;114:E9318-27.
  4. Hasegawa M et al. Immunity. 2014 Oct 16;41:620-32.

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(1 mg/ml)
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1E1LPS(from E.coli O111:B5)MouseIgG2aELISA7099100 µg
(1 mg/ml)
データシート
2H10LPS(from E.coli O111:B6)MouseIgG2bELISA7100100 µg
(1 mg/ml)
データシート
2A5LPS(from E.coli O111:B7)MouseIgG3ELISA7101100 µg
(1 mg/ml)
データシート
3H11LPS(from E.coli O111:B8)MouseIgMELISA7102100 µg
(1 mg/ml)
データシート

各抗体の反応性については下記をご参照ください。

※菌体および LPS のどちらにも反応性を示します。
#菌体にのみ反応性を示します。
アイソタイプ/サブタイプIgG
(7098)
IgG2a
(7099)
IgG2b
(7100)
IgG3
(7101)
IgM
(7102)
LPS Source/TypeE.coli O111:B4+++++#
E.coli O55:B5-----
E.coli O26:B6-----
E.coli J5-----
Salmonella abortus equis---+ (week)+# (week- moderate)
Shigella-----
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(1 mg/ml)
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